关键词Gaussian 09DFTNHC催化过渡态弱相互作用动态动力学拆分一、文章简要介绍这篇论文是北京师范大学团队做的2024年发表在Nature Communications上DOI10.1038/s41467-024-46376-8。他们用N-杂环卡宾NHC催化靠动态动力学拆分DKR把外消旋的环芳烃变成平面手性环芳烃收率不错对映选择性也高。文章里控制实验和Gaussian 09计算各占一半计算把NHC催化剂加成到两个对映体上的能垒差算得很清楚。平面手性环芳烃在药物研发里挺受关注它的手性来自芳环翻转受限。要让拆分跑通底物得能快速消旋产物又不能翻环这两件事对取代基大小和桥链长度都很挑。二、Gaussian计算设置与模型计算在Gaussian 09里完成分两步走。第一步用B3LYP泛函加D3色散校正、6-31G(d,p)基组做结构优化和频率计算溶剂效应用可极化连续介质模型PCM按四氢呋喃处理第二步在优化好的结构上算单点能泛函换成M06-2X加D3(0)色散校正基组用6-311G(d,p)。过渡态再用内禀反应坐标IRC复核一遍然后交给Multiwfn做原子在分子中AIM分析和非共价相互作用NCI分析结构图用VMD和Cylview画出来。图1 平面手性环芳烃的重要性与NHC催化动态动力学拆分设计图1是全文的背景和设计思路A列了几个含平面手性环芳烃的药物分子B列了四条已有的对映选择性合成路线C是本文的NHC催化DKR设计。反应本身是NHC催化下的氧化酯化。催化剂IVAr2,4,6-三异丙基苯基配DBU碱、DQ氧化剂、THF溶剂室温24小时[14]环芳烃1a与醇2a给出97%收率和93:7的对映体比。机理推测是NHC先加成到醛上形成Breslow中间体再经氧化、酯化放出产物。图2 反应机理推测NHC加成与氧化酯化图2是推测的机理路径NHC加成、氧化、酯化三步串起来手性就在加成那一步定下来。三、关键结果与发现控制实验先给出一组旁证。[15]环芳烃4f与2e在标准条件下反应12小时5fe收率48%、对映体比90:10同时4f以消旋体形式回收40%。这说明底物消旋很快不是决速步。另外[12]环芳烃的4-苯基取代物(Rp)-11在优化条件下给出(Rp)-12收率82%、对映体比99:1换成ent-IV催化剂产物不到5%(Rp)-11以89%回收、97:3的对映体比。图3 动态动力学拆分的控制实验图3是这些控制实验的方程式五组对照把消旋速率、动力学拆分和催化剂匹配关系都摆出来了。Gaussian计算给出的能量剖面对上了实验。NHC催化剂IV加成到(Rp)-1a的能垒比加到(Sp)-1a低3.6千卡每摩尔所以加成偏向Rp那边。醛羰基的取向也影响很大把取向换一下Rp和Sp过渡态的相对吉布斯自由能分别抬高7.2和1.5千卡每摩尔说明优势取向是算出来的那一个。图4 Gaussian 09 计算能量剖面NHC催化剂IV加成到(Rp)-1a与(Sp)-1a图4是计算得到的能量剖面两条路径的过渡态能量差就是3.6千卡每摩尔的来源。补充材料里的完整剖面把两种情况都画进去了每条非对映路径都考虑醛羰基的两个朝向能量低的标-1a能量高的标-1a’。两个朝向一比差距就出来了。图5 补充材料完整能量剖面M06-2X-D3(0)/6-311G(d,p)//B3LYP-D3/6-31G(d,p)图5是补充材料的完整能量剖面标注了M06-2X-D3(0)/6-311G(d,p)//B3LYP-D3/6-31G(d,p)的计算级别。能垒差从哪来AIM和NCI分析给出了答案。TS-(Rp)-1a里有7个C–H…π作用、4个C–H…O氢键、2个C–H…N氢键、1个Lp…π、1个C–H…Br卤键和10个C–H…H–C范德华作用TS-(Sp)-1a只有4个C–H…π、3个C–H…O、1个C–H…N、2个C–H…Br和9个C–H…H–C。弱相互作用堆得更多过渡态就更稳能垒也更低。NCI图里这些作用用颜色深浅标出来和AIM的结果能对上。图6 NCI图TS-(Rp)-1a与TS-(Sp)-1a的弱相互作用图6是两个过渡态的NCI图左(Rp)右(Sp)箭头标出典型弱相互作用颜色反映电子密度的符号和强弱。底物为什么能快速消旋动态NMR说得很直白。1a的阻转异构在零下50度以下才观测到室温下芳环翻转的能垒很低两个对映体能来回换DKR才有操作空间。计算给出的加成能垒差、实验给出的选择性加上这组变温数据三头对得上文章也据此认为反应符合Curtin-Hammett情形。图7 1a的动态NMR阻转异构与消旋行为图7是1a在213到298开尔文之间的动态NMR谱温度一升峰就并了说明室温下翻转很快。四、我们提供的服务我们可提供Gaussian的DFT/TD-DFT计算、过渡态搜索与IRC验证、AIM/NCI弱相互作用分析、能量剖面绘制等服务。如需相关服务欢迎私信聊聊。