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ALS研究中TDP-43核内丢失和胞质聚集几乎是绕不开的核心病理。但TDP-43异常之后运动神经元里的RNA到底怎样失控仍然需要更精细的机制拆解。这篇 Neuron 的重点是把TDP-43病理和UPF1介导的mRNA surveillance / nonsense-mediated decay连接起来TDP-43功能缺失会削弱UPF1磷酸化和RNA降解效率并共同扰乱可变多聚腺苷酸化和3’UTR长度。核心问题是ALS中的TDP-43病理是否会让运动神经元失去一套本应清除异常mRNA的“RNA质控系统”作者在iPSC来源人运动神经元中定义UPF1靶标再结合TDP-43敲低、患者组织和ALS转录组数据提出TDP-43-UPF1-3’UTR/APA是ALS RNA失衡的重要机制链条。文献信息项目内容标题TDP-43 Dysfunction Compromises UPF1-Dependent mRNA Metabolism in ALS中文理解本文通过整合iPSC来源人运动神经元的UPF1敲低RNA-seq、磷酸化UPF1 RIP-seq、TDP-43敲低模型和ALS患者组织/转录组数据揭示TDP-43异常会削弱UPF1依赖的mRNA监控并扰乱3’UTR长度和可变多聚腺苷酸化。期刊Neuron发表时间online 2025-12-12卷期发行 2026-02-18114(4):640-660.e10研究方向ALS、TDP-43、UPF1、NMD、RNA decay、APA、3’UTR、iPSC运动神经元核心模型人iPSC来源运动神经元、TDP-43敲低、UPF1敲低、ALS死后脑/脊髓组织样本/数据pUPF1 RIP-seq、RNA-seq、患者CNS转录组、ALS单细胞/伪bulk数据、免疫共定位与共免疫沉淀实验DOI10.1016/j.neuron.2025.11.001PMID / PMCIDPMID: 41389796PMCID: PMC12704819数据/代码GEO: GSE304547, GSE304548, GSE304550这篇文章解决了什么问题ALS中TDP-43异常最常被讨论的是两个层面一是TDP-43从细胞核丢失导致剪接错误二是TDP-43在胞质形成聚集体带来毒性效应。过去几年STMN2和UNC13A隐秘外显子已经成为TDP-43功能缺失的代表性分子事件。但一个更深的问题是这些错误RNA出现之后细胞有没有能力把它们清掉这就牵出UPF1。UPF1是mRNA监控系统的核心因子参与NMD、结构介导RNA降解等多个RNA decay过程。这篇文章不是简单证明“UPF1也和ALS有关”而是先在人运动神经元里定义UPF1真实靶标再回头观察TDP-43失功能和ALS患者样本中这套UPF1靶标网络是否失灵。这个逻辑比直接看某几个候选基因更扎实。文章摘要UPF1介导的mRNA降解对于维持转录组完整性和细胞稳态非常重要但其在肌萎缩侧索硬化症ALS中的作用并不清楚。本文在iPSC来源人运动神经元中整合UPF1敲低后的RNA-seq和磷酸化UPF1 RIP-seq定义UPF1直接调控的mRNA靶标。这些靶标富集于自噬等通路并具有GC-rich、长且结构化的3’UTR。TDP-43敲低会降低UPF1磷酸化ALS患者运动神经元中UPF1靶标表达特征也提示UPF1活性下降。机制上TDP-43与UPF1存在RNA依赖性相互作用并在ALS病理包涵体中共聚集。进一步转录组分析显示TDP-43和UPF1共同影响可变多聚腺苷酸化APA和3’UTR长度这些异常也可在ALS患者神经元数据中观察到。整体来看文章提出RNA decay失衡是连接TDP-43病理和ALS神经退行性改变的重要环节。方法设计亮点先定义靶标用pUPF1 RIP-seq捕获被活化UPF1结合的RNA再结合UPF1敲低后的表达变化和成熟/前体mRNA比例筛选高可信UPF1 decay靶标。再放进疾病背景在TDP-43敲低运动神经元和ALS患者数据中评估UPF1靶标特征判断RNA监控是否受损。最后做机制闭环通过共免疫沉淀、RNase处理、患者组织免疫共定位、隐秘外显子和APA分析把分子互作、RNA降解和患者病理连接起来。材料与方法模块内容细胞模型健康对照iPSC分化的人脊髓运动神经元培养至day 40另用独立iPSC系验证部分结果核心扰动UPF1 siRNA敲低、TDP-43诱导型shRNAsiRNA敲低、UPF2/HBS1L联合敲低、NMD抑制剂处理测序策略pUPF1 RIP-seq、bulk RNA-seq、外部ALS患者RNA-seq、单细胞数据伪bulk APA分析生信方法DESeq2、Salmon/Fishpond、REMBRANDTS、StringTie、IsoformSwitchAnalyzeR、MAJIQ、DaPars、GSEA、GO/STRING分析机制验证RT-qPCR、Western blot、免疫荧光/免疫组化、TDP-43/UPF1/pUPF1共免疫沉淀、mRNA稳定性实验患者数据ALS死后额叶皮层、脊髓前角运动神经元、NYGC ALS CNS RNA-seq、ALS单细胞转录组数据数据开放GSE304547、GSE304548、GSE304550研究结果UPF1在运动神经元中有一批高可信RNA降解靶标作者首先在iPSC来源人运动神经元中做pUPF1 RIP-seq捕获被磷酸化UPF1结合的mRNA同时敲低UPF1并用RNA-seq和成熟mRNA/前体mRNA比例来判断哪些转录本因为UPF1降解受阻而累积。在基因层面pUPF1 RIP-seq识别到5,469个pUPF1结合基因UPF1敲低后1,961个基因上调REMBRANDTS分析识别到1,850个成熟/前体mRNA比例升高的基因。三者交集得到639个高可信UPF1介导降解靶标。在转录本/isoform层面作者进一步识别出350个高可信UPF1靶向isoform对应322个基因。也就是说UPF1调控不是只发生在“基因总表达量”上而是会落到具体转录本结构上。UPF1靶标的核心特征是长而结构化的3’UTR定义靶标之后作者分析这些RNA有什么共同结构。结果显示UPF1靶标富含长3’UTR、GC-rich序列、高结构化3’UTR、PTC和uORF等特征。这点很关键因为它把UPF1从传统的“清除PTC转录本”扩展为更广义的RNA质量控制因子。GO/KEGG分析还显示UPF1靶标富集于自噬、溶酶体、ER相关功能、RNA剪接和核质运输等通路。这里的启发是RNA decay靶标不能只按差异表达筛转录本结构特征本身就是机制线索。TDP-43功能缺失会削弱UPF1依赖的mRNA降解接下来作者在运动神经元中敲低TDP-43观察UPF1靶标网络是否受影响。GSEA和RT-qPCR结果提示TDP-43缺失后UPF1靶标出现异常累积说明UPF1依赖的mRNA降解效率下降。机制层面TDP-43敲低会降低pUPF1/UPF1信号。这意味着问题并不只是UPF1表达量改变而是UPF1的活化状态受影响。这一步把TDP-43和UPF1真正连起来TDP-43功能缺失后运动神经元的RNA监控系统不是正常运行而是进入一种UPF1磷酸化不足、异常RNA清除效率下降的状态。TDP-43和UPF1通过RNA相互作用并在ALS病理包涵体中共聚集作者随后做共免疫沉淀检测TDP-43、UPF1和pUPF1之间是否存在物理互作。RNase处理提示两者互作具有RNA依赖性。更重要的是在ALS患者死后组织中UPF1可以与TDP-43或pTDP-43病理包涵体出现共定位。[外链图片转存中…(img-nwO66HA5-1791376664273)]作者在3例散发ALS患者额叶皮层中观察到TDP-43和UPF1共聚集在另外5例ALS患者脊髓组织中也观察到运动神经元里UPF1与TDP-43/pTDP-43胞质包涵体共定位。对C9ORF72 ALS患者激光捕获运动神经元数据的GSEA分析也提示UPF1靶标上调符合UPF1活性下降的解释。这说明UPF1异常不只是体外敲低模型里的现象而能在ALS患者病理组织中找到对应证据。UPF1和UPF2协同清除TDP-43依赖的隐秘外显子转录本TDP-43功能缺失会导致隐秘外显子纳入典型代表包括UNC13A和STMN2。作者进一步问这些异常转录本是否需要UPF1/UPF2等RNA decay因子来清除结果显示UNC13A隐秘外显子相关转录本在UPF1和UPF2共同降低时进一步增加提示UPF1和UPF2存在补偿性协同作用。相比之下STMN2隐秘外显子事件对这些RNA surveillance操作并不敏感。这部分有一个很实用的机制提醒TDP-43异常产生的错误RNA并不是同一种命运。有些会被NMD/UPF通路识别有些则可能通过其他机制累积不能把所有隐秘外显子事件简单归为同一类。TDP-43缺失会改变ALS相关基因的APA和蛋白输出除了剪接错误作者还分析了TDP-43缺失对可变多聚腺苷酸化APA的影响。结果显示TDP-43敲低会引起多种APA事件尤其影响3’UTR长度。文章重点展示了SYN2TDP-43敲低后SYN2从近端polyA位点转向远端polyA位点导致长3’UTR isoform比例升高。作者进一步通过mRNA稳定性实验和过表达实验说明3’UTR变长会影响RNA稳定性和蛋白输出。这让TDP-43病理的影响范围进一步扩大它不只是造成cryptic exon还会扰乱APA位点选择、3’UTR长度、mRNA稳定性和蛋白水平。患者数据支持UPF1和TDP-43共同影响3’UTR长度最后作者把体外发现放回ALS患者数据中验证。NYGC ALS CNS RNA-seq数据中作者用STMN2隐秘外显子比例作为TDP-43功能障碍替代指标发现颈髓和腰髓是受影响最明显的区域。在患者脊髓样本中颈髓和腰髓分别检测到94个和144个显著APA事件多数导致3’UTR变长。腰髓中64个3’UTR变长基因里16个也出现在TDP-43敲低运动神经元中25个出现在UPF1敲低运动神经元中9个同时出现在两者中。作者还利用ALS患者额叶皮层单细胞数据进行兴奋性神经元伪bulk分析检测到3,466个3’UTR缩短事件和6,948个3’UTR延长事件。这些结果支持一个结论TDP-43和UPF1共同影响的APA/3’UTR异常确实能在ALS患者神经元背景中观察到。给做课题的启发方法借鉴这篇不是从单一差异表达表出发而是把RIP-seq、RNA-seq、成熟/前体mRNA比例、剪接、APA和患者数据串成一条证据链。做RNA调控类课题时这种“结合结合证据 敲低响应 转录本结构 疾病验证”的框架非常值得复用。机制迁移如果研究神经退行性疾病、肿瘤RNA剪接异常或免疫细胞耗竭状态不能只看mRNA是否上调下调。像3’UTR长度、PTC、uORF、APA位点和RNA稳定性这些层面可能才是解释蛋白输出和细胞表型的关键。临床落点在ALS中TDP-43病理目前仍难以直接在活体神经组织中观察。这类研究提示可以考虑围绕STMN2/UNC13A隐秘外显子、UPF1靶标表达特征、APA/3’UTR异常等构建分子读数用于患者分层或药物机制验证。注意边界UPF1增强曾被报道可缓解某些ALS模型毒性但本文也提示UPF1/UPF2网络很复杂。直接增强或抑制RNA decay都可能带来广泛转录组影响后续转化需要区分具体细胞类型、具体异常RNA和具体疾病阶段。总结这篇文章把ALS中的TDP-43病理从“剪接异常”进一步推进到RNA监控失灵。UPF1在运动神经元中靶向一批长、GC-rich、结构化3’UTR转录本TDP-43功能缺失会削弱UPF1磷酸化和mRNA降解效率两者还共同影响APA和3’UTR长度并能在ALS患者神经元数据中得到支持。TDP-43病理造成的不是单个RNA事件而是一组可被测量的RNA质控异常包括隐秘外显子、UPF1靶标累积、APA改变和3’UTR延长这些读数有机会成为ALS分子分层和药物机制验证的桥梁。参考文献Alessandrini F, Wright M, Kurosaki T, Perloff OS, Ngo M, Kofler JK, Donnelly CJ, Maquat LE, Kiskinis E. TDP-43 Dysfunction Compromises UPF1-Dependent mRNA Metabolism in ALS. Neuron. 2025 Dec 12;114(4):640-660.e10. doi: 10.1016/j.neuron.2025.11.001.PMC: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12704819/PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41389796/DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.11.001GEO: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?accGSE304547GEO: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?accGSE304548GEO: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?accGSE304550 Neuron | ALS里TDP-43为什么会扰乱RNA代谢？这篇把UPF1这条mRNA监控线串起来了
ALS研究中TDP-43核内丢失和胞质聚集几乎是绕不开的核心病理。但TDP-43异常之后运动神经元里的RNA到底怎样失控仍然需要更精细的机制拆解。这篇 Neuron 的重点是把TDP-43病理和UPF1介导的mRNA surveillance / nonsense-mediated decay连接起来TDP-43功能缺失会削弱UPF1磷酸化和RNA降解效率并共同扰乱可变多聚腺苷酸化和3’UTR长度。核心问题是ALS中的TDP-43病理是否会让运动神经元失去一套本应清除异常mRNA的“RNA质控系统”作者在iPSC来源人运动神经元中定义UPF1靶标再结合TDP-43敲低、患者组织和ALS转录组数据提出TDP-43-UPF1-3’UTR/APA是ALS RNA失衡的重要机制链条。文献信息项目内容标题TDP-43 Dysfunction Compromises UPF1-Dependent mRNA Metabolism in ALS中文理解本文通过整合iPSC来源人运动神经元的UPF1敲低RNA-seq、磷酸化UPF1 RIP-seq、TDP-43敲低模型和ALS患者组织/转录组数据揭示TDP-43异常会削弱UPF1依赖的mRNA监控并扰乱3’UTR长度和可变多聚腺苷酸化。期刊Neuron发表时间online 2025-12-12卷期发行 2026-02-18114(4):640-660.e10研究方向ALS、TDP-43、UPF1、NMD、RNA decay、APA、3’UTR、iPSC运动神经元核心模型人iPSC来源运动神经元、TDP-43敲低、UPF1敲低、ALS死后脑/脊髓组织样本/数据pUPF1 RIP-seq、RNA-seq、患者CNS转录组、ALS单细胞/伪bulk数据、免疫共定位与共免疫沉淀实验DOI10.1016/j.neuron.2025.11.001PMID / PMCIDPMID: 41389796PMCID: PMC12704819数据/代码GEO: GSE304547, GSE304548, GSE304550这篇文章解决了什么问题ALS中TDP-43异常最常被讨论的是两个层面一是TDP-43从细胞核丢失导致剪接错误二是TDP-43在胞质形成聚集体带来毒性效应。过去几年STMN2和UNC13A隐秘外显子已经成为TDP-43功能缺失的代表性分子事件。但一个更深的问题是这些错误RNA出现之后细胞有没有能力把它们清掉这就牵出UPF1。UPF1是mRNA监控系统的核心因子参与NMD、结构介导RNA降解等多个RNA decay过程。这篇文章不是简单证明“UPF1也和ALS有关”而是先在人运动神经元里定义UPF1真实靶标再回头观察TDP-43失功能和ALS患者样本中这套UPF1靶标网络是否失灵。这个逻辑比直接看某几个候选基因更扎实。文章摘要UPF1介导的mRNA降解对于维持转录组完整性和细胞稳态非常重要但其在肌萎缩侧索硬化症ALS中的作用并不清楚。本文在iPSC来源人运动神经元中整合UPF1敲低后的RNA-seq和磷酸化UPF1 RIP-seq定义UPF1直接调控的mRNA靶标。这些靶标富集于自噬等通路并具有GC-rich、长且结构化的3’UTR。TDP-43敲低会降低UPF1磷酸化ALS患者运动神经元中UPF1靶标表达特征也提示UPF1活性下降。机制上TDP-43与UPF1存在RNA依赖性相互作用并在ALS病理包涵体中共聚集。进一步转录组分析显示TDP-43和UPF1共同影响可变多聚腺苷酸化APA和3’UTR长度这些异常也可在ALS患者神经元数据中观察到。整体来看文章提出RNA decay失衡是连接TDP-43病理和ALS神经退行性改变的重要环节。方法设计亮点先定义靶标用pUPF1 RIP-seq捕获被活化UPF1结合的RNA再结合UPF1敲低后的表达变化和成熟/前体mRNA比例筛选高可信UPF1 decay靶标。再放进疾病背景在TDP-43敲低运动神经元和ALS患者数据中评估UPF1靶标特征判断RNA监控是否受损。最后做机制闭环通过共免疫沉淀、RNase处理、患者组织免疫共定位、隐秘外显子和APA分析把分子互作、RNA降解和患者病理连接起来。材料与方法模块内容细胞模型健康对照iPSC分化的人脊髓运动神经元培养至day 40另用独立iPSC系验证部分结果核心扰动UPF1 siRNA敲低、TDP-43诱导型shRNAsiRNA敲低、UPF2/HBS1L联合敲低、NMD抑制剂处理测序策略pUPF1 RIP-seq、bulk RNA-seq、外部ALS患者RNA-seq、单细胞数据伪bulk APA分析生信方法DESeq2、Salmon/Fishpond、REMBRANDTS、StringTie、IsoformSwitchAnalyzeR、MAJIQ、DaPars、GSEA、GO/STRING分析机制验证RT-qPCR、Western blot、免疫荧光/免疫组化、TDP-43/UPF1/pUPF1共免疫沉淀、mRNA稳定性实验患者数据ALS死后额叶皮层、脊髓前角运动神经元、NYGC ALS CNS RNA-seq、ALS单细胞转录组数据数据开放GSE304547、GSE304548、GSE304550研究结果UPF1在运动神经元中有一批高可信RNA降解靶标作者首先在iPSC来源人运动神经元中做pUPF1 RIP-seq捕获被磷酸化UPF1结合的mRNA同时敲低UPF1并用RNA-seq和成熟mRNA/前体mRNA比例来判断哪些转录本因为UPF1降解受阻而累积。在基因层面pUPF1 RIP-seq识别到5,469个pUPF1结合基因UPF1敲低后1,961个基因上调REMBRANDTS分析识别到1,850个成熟/前体mRNA比例升高的基因。三者交集得到639个高可信UPF1介导降解靶标。在转录本/isoform层面作者进一步识别出350个高可信UPF1靶向isoform对应322个基因。也就是说UPF1调控不是只发生在“基因总表达量”上而是会落到具体转录本结构上。UPF1靶标的核心特征是长而结构化的3’UTR定义靶标之后作者分析这些RNA有什么共同结构。结果显示UPF1靶标富含长3’UTR、GC-rich序列、高结构化3’UTR、PTC和uORF等特征。这点很关键因为它把UPF1从传统的“清除PTC转录本”扩展为更广义的RNA质量控制因子。GO/KEGG分析还显示UPF1靶标富集于自噬、溶酶体、ER相关功能、RNA剪接和核质运输等通路。这里的启发是RNA decay靶标不能只按差异表达筛转录本结构特征本身就是机制线索。TDP-43功能缺失会削弱UPF1依赖的mRNA降解接下来作者在运动神经元中敲低TDP-43观察UPF1靶标网络是否受影响。GSEA和RT-qPCR结果提示TDP-43缺失后UPF1靶标出现异常累积说明UPF1依赖的mRNA降解效率下降。机制层面TDP-43敲低会降低pUPF1/UPF1信号。这意味着问题并不只是UPF1表达量改变而是UPF1的活化状态受影响。这一步把TDP-43和UPF1真正连起来TDP-43功能缺失后运动神经元的RNA监控系统不是正常运行而是进入一种UPF1磷酸化不足、异常RNA清除效率下降的状态。TDP-43和UPF1通过RNA相互作用并在ALS病理包涵体中共聚集作者随后做共免疫沉淀检测TDP-43、UPF1和pUPF1之间是否存在物理互作。RNase处理提示两者互作具有RNA依赖性。更重要的是在ALS患者死后组织中UPF1可以与TDP-43或pTDP-43病理包涵体出现共定位。[外链图片转存中…(img-nwO66HA5-1791376664273)]作者在3例散发ALS患者额叶皮层中观察到TDP-43和UPF1共聚集在另外5例ALS患者脊髓组织中也观察到运动神经元里UPF1与TDP-43/pTDP-43胞质包涵体共定位。对C9ORF72 ALS患者激光捕获运动神经元数据的GSEA分析也提示UPF1靶标上调符合UPF1活性下降的解释。这说明UPF1异常不只是体外敲低模型里的现象而能在ALS患者病理组织中找到对应证据。UPF1和UPF2协同清除TDP-43依赖的隐秘外显子转录本TDP-43功能缺失会导致隐秘外显子纳入典型代表包括UNC13A和STMN2。作者进一步问这些异常转录本是否需要UPF1/UPF2等RNA decay因子来清除结果显示UNC13A隐秘外显子相关转录本在UPF1和UPF2共同降低时进一步增加提示UPF1和UPF2存在补偿性协同作用。相比之下STMN2隐秘外显子事件对这些RNA surveillance操作并不敏感。这部分有一个很实用的机制提醒TDP-43异常产生的错误RNA并不是同一种命运。有些会被NMD/UPF通路识别有些则可能通过其他机制累积不能把所有隐秘外显子事件简单归为同一类。TDP-43缺失会改变ALS相关基因的APA和蛋白输出除了剪接错误作者还分析了TDP-43缺失对可变多聚腺苷酸化APA的影响。结果显示TDP-43敲低会引起多种APA事件尤其影响3’UTR长度。文章重点展示了SYN2TDP-43敲低后SYN2从近端polyA位点转向远端polyA位点导致长3’UTR isoform比例升高。作者进一步通过mRNA稳定性实验和过表达实验说明3’UTR变长会影响RNA稳定性和蛋白输出。这让TDP-43病理的影响范围进一步扩大它不只是造成cryptic exon还会扰乱APA位点选择、3’UTR长度、mRNA稳定性和蛋白水平。患者数据支持UPF1和TDP-43共同影响3’UTR长度最后作者把体外发现放回ALS患者数据中验证。NYGC ALS CNS RNA-seq数据中作者用STMN2隐秘外显子比例作为TDP-43功能障碍替代指标发现颈髓和腰髓是受影响最明显的区域。在患者脊髓样本中颈髓和腰髓分别检测到94个和144个显著APA事件多数导致3’UTR变长。腰髓中64个3’UTR变长基因里16个也出现在TDP-43敲低运动神经元中25个出现在UPF1敲低运动神经元中9个同时出现在两者中。作者还利用ALS患者额叶皮层单细胞数据进行兴奋性神经元伪bulk分析检测到3,466个3’UTR缩短事件和6,948个3’UTR延长事件。这些结果支持一个结论TDP-43和UPF1共同影响的APA/3’UTR异常确实能在ALS患者神经元背景中观察到。给做课题的启发方法借鉴这篇不是从单一差异表达表出发而是把RIP-seq、RNA-seq、成熟/前体mRNA比例、剪接、APA和患者数据串成一条证据链。做RNA调控类课题时这种“结合结合证据 敲低响应 转录本结构 疾病验证”的框架非常值得复用。机制迁移如果研究神经退行性疾病、肿瘤RNA剪接异常或免疫细胞耗竭状态不能只看mRNA是否上调下调。像3’UTR长度、PTC、uORF、APA位点和RNA稳定性这些层面可能才是解释蛋白输出和细胞表型的关键。临床落点在ALS中TDP-43病理目前仍难以直接在活体神经组织中观察。这类研究提示可以考虑围绕STMN2/UNC13A隐秘外显子、UPF1靶标表达特征、APA/3’UTR异常等构建分子读数用于患者分层或药物机制验证。注意边界UPF1增强曾被报道可缓解某些ALS模型毒性但本文也提示UPF1/UPF2网络很复杂。直接增强或抑制RNA decay都可能带来广泛转录组影响后续转化需要区分具体细胞类型、具体异常RNA和具体疾病阶段。总结这篇文章把ALS中的TDP-43病理从“剪接异常”进一步推进到RNA监控失灵。UPF1在运动神经元中靶向一批长、GC-rich、结构化3’UTR转录本TDP-43功能缺失会削弱UPF1磷酸化和mRNA降解效率两者还共同影响APA和3’UTR长度并能在ALS患者神经元数据中得到支持。TDP-43病理造成的不是单个RNA事件而是一组可被测量的RNA质控异常包括隐秘外显子、UPF1靶标累积、APA改变和3’UTR延长这些读数有机会成为ALS分子分层和药物机制验证的桥梁。参考文献Alessandrini F, Wright M, Kurosaki T, Perloff OS, Ngo M, Kofler JK, Donnelly CJ, Maquat LE, Kiskinis E. TDP-43 Dysfunction Compromises UPF1-Dependent mRNA Metabolism in ALS. Neuron. 2025 Dec 12;114(4):640-660.e10. doi: 10.1016/j.neuron.2025.11.001.PMC: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12704819/PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41389796/DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.11.001GEO: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?accGSE304547GEO: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?accGSE304548GEO: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?accGSE304550