AI几年前挑中的靶点走到了III期一款原本用来治疗肺纤维化的药患者吃了4周之后“年轻”了3岁。这颗药从一开始就和AI绑在一起先由AI判断肺纤维化的治疗靶点再由生成式AI设计出对应的药物分子。做出它的英矽智能Insilico在香港设有主要办公地点负责新药发现和研发的重要团队则长期扎在上海浦东张江。几年前AI从海量疾病数据里挑中了TNIK靶点如今这个判断已经被做成一颗真正的药走到了临床后半程。今年7月英矽智能宣布rentosertib正式进入III期临床计划在47个中心招募约320名肺纤维化患者。就在这颗肺药朝着上市目标推进时研究人员从之前IIa期留存的血样中发现了一个意外信号。42名患者六套不同的“衰老时钟”都指向了同一个结果他们的血液呈现出更年轻的状态。就这样一颗由AI参与研发的肺药意外与“抗衰老”产生了关联。一款药物在正式开展研究前首先要确定一个值得干预的生物学对象它可能是某个蛋白、受体也可能是一条与疾病进程密切相关的信号通路这个对象就是药物的“靶点”。然而人体中有成千上万个蛋白疾病背后还涉及大量基因、细胞和信号通路。过去寻找新靶点需要长期的基础研究逐步积累证据再慢慢判断哪个方向值得投入。正所谓先画靶再射箭如果对靶点的判断出现偏差后续的药物研发必然会走偏。AI在寻找靶点方面发挥了重要作用。它能够同时读取基因组、转录组、蛋白组、疾病数据库、论文和生物网络从远超人力处理能力的海量信息中寻找蛋白与疾病之间值得进一步验证的联系。近年来AI参与靶点发现已成为AI制药的重要方向之一。药物研发领域的顶级综述期刊《自然评论药物发现》Nature Reviews Drug Discovery今年专门发表综述探讨AI参与靶点识别认为其在这一环节的作用日益重要但同时强调一个靶点是否真正成立最终仍需通过实验乃至临床验证。在这一领域BenevolentAI和阿斯利康早在慢性肾病、肺纤维化等方向上利用知识图谱和机器学习从复杂疾病数据中筛选新靶点Recursion也一直在运用大规模表型数据和机器学习寻找新的疾病机制例如其REC -4881关键发现是其平台识别出“抑制MEK1/2可能治疗家族性腺瘤性息肉病”目前已推进到II期。AI帮助人类找到靶点并非新鲜事真正的挑战在于将研究继续推进。算法挑选出的靶点首先要经过实验验证验证通过后还需要有人围绕它设计出可用的分子再经过毒理、动物实验、I期、II期等阶段证明其不仅在理论上可行。许多AI发现的靶点都会在某个环节受阻。I期主要关注安全性II期开始关注疗效信号和剂量到了III期通常需要招募数百甚至数千名患者在更接近真实临床的条件下与安慰剂或标准治疗进行对比。到了这一阶段之前在小样本中看似合理的结果往往需要重新验证。明显的疗效可能会被更大的样本稀释小样本中未暴露的不良反应也可能首次出现。正因如此III期通常是药物上市前最关键、成本最高、失败代价最大的阶段之一。英矽智能此次的亮点在于将rentosertib推进到了III期临床。公司称这是首个“AI发现新靶点 生成式AI设计新分子”进入关键性临床阶段的案例。这条路线最早可追溯到2019年左右。当时英矽智能还在利用DDR1盘状结构域受体1等已知靶点验证生成式AI“能否设计出分子”。那年他们曾用AI在21天内为DDR1生成候选分子并完成体内外验证但这更像是一场能力展示题目由人设定AI仅负责解答。英矽智能并不满足于围绕已知靶点寻找分子还让其AI靶点发现平台PandaOmics直接从疾病数据中寻找新的治疗方向。特发性肺纤维化成为了试验领域之一最终AI将TNIKTRAF2和NCK相互作用激酶一种参与细胞信号传导的蛋白激酶列为重点。2020年底围绕TNIK设计的候选分子被确定为临床前候选药即已从大量备选分子中筛选出来准备进入系统性动物实验和后续临床开发。从启动靶点发现到确定候选药仅用了不到18个月。接下来就需要人体来验证这个答案的可靠性。2022年2月这款后来被命名为rentosertib的药物进入I期临床2023年7月IIa期正式在中国启动71名特发性肺纤维化患者接受了12周的治疗。今年7月该药正式开启III期大规模临床验证。不过这并非第一款由AI参与并进入III期的药物。不到一个月前Moderna和默沙东公布了一个更早接近终点的案例。8月19日两家公司宣布个体化mRNA癌症疗法intismeran autogeneV940 / mRNA - 4157联合Keytruda在黑色素瘤III期试验INTerpath - 001中取得阳性结果。该试验招募了1137名已通过手术完整切除、但仍有较高复发风险的IIB - IV期黑色素瘤患者结果显示联合疗法在无复发生存和无远处转移生存两个关键指标上均优于单独使用Keytruda。Moderna称这是个体化新抗原疗法首次获得III期阳性结果。AI在其中的作用也很明确每位癌症患者的肿瘤可能存在大量不同的突变Moderna会对患者的肿瘤和血液进行测序然后利用一套AI算法从这些突变中筛选出最多34个最可能激活免疫系统的“新抗原”最后根据每个人不同的突变组合定制一款mRNA疗法。它与rentosertib采用的并非同一种AI制药路线前者面临的问题是“一个患者身上的众多突变应选择哪些制成疫苗”而后者更像是“一种疾病背后的众多蛋白和通路哪个值得开发成新药靶点”。但这两个项目表明AI参与给出的答案正从计算机和早期实验阶段进入真正决定药物命运的III期临床。一款肺药让血液“看起来年轻”了就在rentosertib准备接受III期的严格考验时研究人员从之前IIa期留存的血样中发现了一个意外信号42名患者六套不同的“衰老时钟”都捕捉到了血液向“更年轻”方向变化的信号。其中每天两次、每次30mg的剂量组表现最为一致第4周时六套时钟中有五套都指向“更年轻”。而在每天一次60mg组中四套按实际年龄训练的时钟预测年龄下降了约2.7到3.5年。也就是说前文提到的“吃4周年轻3岁”并非完全是比喻——至少从蛋白组学指标来看“返老还童”确实有可能发生。这里的“年轻”主要依据血液中数千种蛋白的整体状态来判断。研究团队重新分析了IIa期临床留存的血样最终有42名患者参与此次蛋白组学分析他们在服药前以及第2周、第4周和第12周都采集了血样。研究人员一次性测量了其中数千种蛋白然后将这些数据分别输入六套独立开发的“蛋白组学衰老时钟”。所谓“衰老时钟”可以理解为一种年龄预测模型。随着年龄增长血液中的许多蛋白会呈现出相对稳定的变化规律。这有点像“看脸猜年龄”——不同年龄的人皱纹、皮肤状态、面部结构往往会有一些规律性的变化。模型在学习了足够多不同年龄人的数据后就能根据这些特征估算一个人的大致年龄。蛋白组学衰老时钟的原理类似只是它观察的不是脸部而是血液中成百上千种蛋白的组合。因此研究人员真正想问的是服用rentosertib后这些患者的血液在蛋白层面上更接近年轻人还是老年人至少在第4周答案非常一致地指向了前者。值得一提的是这个问题并非研究人员事后临时想到的。一方面特发性肺纤维化本身是一种与年龄高度相关的疾病而TNIK当初被英矽智能选中不仅因为它与纤维化有关早期分析还显示它与多个典型衰老机制存在联系。另一方面英矽智能长期从事衰老和长寿研究因此在IIa期临床时研究团队就提前留存了连续血样希望探究一款原本用于治疗肺部疾病的药物是否会意外产生“抗衰”效果。有趣的是这次发现的“年轻”信号与肺功能的改善并不完全一致。此前IIa期临床中肺功能改善最明显的是每天一次60mg的剂量组但衰老时钟变化最稳定的却是每天两次30mg组。研究人员将FVC用力肺活量的变化与预测生物年龄的变化进行对比发现两者之间没有很强的相关性。这意味着血液看起来更年轻不能简单地解释为“只是因为肺病有所好转”。研究团队还将这些患者的蛋白变化与英国生物样本库中5万多名老年人的自然衰老轨迹进行了比较发现在30mg每日两次组中部分蛋白的变化方向与正常衰老相反。一款原本用于治疗肺纤维化的药物由此产生了一个全新的假设它改变的是否不仅仅是肺部“年轻3岁”离真正的抗衰老还有多远前文提到英矽智能长期致力于衰老和长寿研究这与创始人Alex Zhavoronkov密切相关他是该领域典型的“长寿主义者”。Zhavoronkov大约24岁时离开IT行业投身衰老研究原因很简单——如果人类希望有朝一日探索更远的宇宙首先需要延长自身寿命。他在这条路上已经走了二十多年。近年来他反复强调人类已经能够进入太空、与机器交流、创造虚拟世界但想要延长自己的寿命仍然十分困难。面对“年轻3岁”的结果Zhavoronkov表现得相当克制。在《华尔街日报》的采访中他对“AI很快让人类寿命翻倍”的说法泼了冷水认为目前还没有任何药物经过严格的人体临床试验被证明能够真正延长人类寿命。不过他同时表示如果将目标从“寿命翻倍”降低到“逆转一部分生物年龄”他认为未来十年并非完全没有可能。而这篇论文真正需要解答的问题也在于此六套衰老时钟同时显示年龄下降究竟意味着什么首先样本规模较小。这次蛋白组学分析仅涉及42名肺纤维化患者分为四个组后每组仅有约9到11人。虽然六套时钟的结果方向一致但它们分析的仍是同一批患者和同一套蛋白组数据。六个模型得出相似的结果固然比只选择一个最佳结果更具说服力但这并不等同于六次独立实验都重复了这一结果。更关键的问题是肺纤维化本身会导致大量与炎症、代谢和组织修复相关的蛋白发生变化。那么研究人员观察到的“年轻”现象究竟是药物真正触及了衰老的核心还是仅仅是疾病好转后血液自然恢复到更接近健康年轻人的状态这也是论文同行评审时被追问最多的问题之一。虽然作者已经提供了一些证据表明“变年轻”的信号与肺功能改善并非完全同步但这仍不足以排除另一种更常见的解释。毕竟FVC只能反映肺功能的一部分肺纤维化还会影响炎症、代谢、组织修复等多个系统而这些变化同样会反映在血液蛋白上。论文最终也承认现有数据还无法完全区分“抗衰老效应”和“疾病改善带来的连带变化”。还有一个细节不容忽视最明显的“变年轻”信号集中在第4周但并未随着继续服药而持续增强。到了第12周一些衰老时钟的效果有所减弱。同行评审时审稿人也专门询问如果药物真的在持续改变衰老过程为何最佳结果出现在中间时间点因此这项研究目前更适合被视为一个探索性的抗衰老信号距离“证明抗衰老有效”还有很大差距。《纽约时报》采访的哈佛衰老研究专家Vadim Gladyshev也持类似观点他认为这是一个明确的“预测生物年龄下降”信号但同时强调样本规模小、衰老时钟本身存在局限性而且这款药尚未在健康人身上验证过效果。AI当然还没有找到长生不老药。但这件事仍给人留下了广阔的想象空间。rentosertib最引人关注的地方不在于它让一个数字暂时倒退了3年而在于它将原本看似无关的几件事联系在了一起AI先从复杂的生物数据中确定一个靶点生成式AI再围绕该靶点设计出分子药物进入人体后研究人员开始思考它除了治疗特定疾病是否还能改变更底层的衰老过程可以说AI正在将一些过去极难筛选、极难推进到人体验证的生物学猜想更快地转化为实际的药物实验。至于这些实验中是否会出现一款药物最终能够逆转人类的衰老时钟——至少现在这个问题不再遥不可及。对于rentosertib而言下一步其实很简单先看看III期临床结果AI几年前选中的靶点是否真的能让更多肺纤维化患者受益。只有通过这一关再探讨“年轻3岁”背后的奥秘才更有意义。