肿瘤免疫微环境由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、细胞因子和细胞外基质共同组成。NF-κB是连接慢性炎症、免疫调节与肿瘤进展的核心转录因子其持续异常激活可改变多类细胞的功能塑造有利于肿瘤生长和免疫逃逸的微环境。NF-κB信号主要分为经典和非经典两条途径。经典途径通常由TNF-α、IL-1、Toll样受体或抗原受体激活经IKK复合体促使IκB降解使p65/p50进入细胞核非经典途径则主要依赖NIK和IKKα诱导p100加工为p52并与RelB形成转录复合体。两条途径共同调控炎症因子、趋化因子、黏附分子及抗凋亡蛋白表达但其生物学效应具有明显的细胞类型和时间依赖性。在肿瘤细胞中NF-κB持续激活可促进IL-6、IL-8、CXCL1和CCL2等分子释放招募肿瘤相关巨噬细胞和髓源抑制性细胞。上述细胞进一步分泌免疫抑制因子、血管生成因子和基质降解酶抑制细胞毒性T细胞活性并促进肿瘤侵袭与转移。在肿瘤相关巨噬细胞中NF-κB的作用并非简单等同于“促肿瘤”急性、适度激活可能增强炎症反应和抗原呈递而长期或异常激活则可能维持免疫抑制性表型。NF-κB还可参与癌相关成纤维细胞活化使其分泌细胞因子并重塑细胞外基质形成阻碍T细胞进入肿瘤核心的物理与化学屏障。NF-κB与免疫检查点调控同样密切相关。炎症刺激可通过该通路增加部分肿瘤细胞的PD-L1表达削弱T细胞杀伤作用同时NF-κB与STAT3、HIF-1α和AP-1等通路相互作用共同维持缺氧、代谢竞争和免疫抑制状态。因此抑制NF-κB可能提高免疫检查点抑制剂疗效。然而NF-κB也是正常先天免疫、淋巴细胞活化和抗感染反应所必需缺乏选择性的全身抑制可能造成免疫功能下降甚至削弱抗肿瘤免疫。目前研究正由直接抑制NF-κB转向阻断特定上游信号、特定亚基或特定细胞中的异常激活。例如可针对IKK、NIK以及肿瘤相关巨噬细胞中的特定受体进行干预或利用纳米载体将药物递送至髓系细胞和肿瘤组织。NF-κB抑制剂与PD-1/PD-L1抗体、化疗和抗血管生成药物联合也具有一定潜力。未来需要借助单细胞测序、空间组学和活体成像明确NF-κB在不同区域、不同细胞和不同治疗阶段中的动态作用并建立可预测疗效的生物标志物。只有从“全局抑制”转向时间、空间和细胞类型上的精准调控才能充分利用NF-κB这一治疗靶点同时避免破坏正常免疫防御。